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암세포의 자살을 유도하는 핵심원리 규명

기사승인 2019.05.01  23:33:41

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암 억제 유전자인 ‘p53'의 기능이 파괴

재발 없는 항암제 개발에 적용 기대

  • (그림) 알-포인트에서 세포분열과 세포사멸을 결정하는 분자적 기전세포가 분열 자극을
  • 받으면 Rpa-RX3-AC 단백질 복합체를 형성하며 약 3시간 후 알-포인트 결정이 내려진다.
  • 정상세포에서는 Rpa-RX3-AC 복합체가 Rpa-RX3-RE 복합체로 전환되고 세포분열 또는
  • 세포분화를 시작하거나, Rpa-RX3-AC 복합체가 그대로 유지되어 세포사멸되어야 한다.
  • 암세포에서는 RUNX3(그림의 RX3)가 없어서 적절한 알-포인트 결정을 할 수 없게 되고,
  • 분열해서는 안 될 세포가 분열하고 죽지 않음으로써 암이 발생한다.

기존 항암제가 해결하지 못한 암 재발의 문제를 극복해 줄 암 치료 원리가 제시되었다. 배석철 교수(충북대학교) 연구팀이 암세포가 자살을 결정하지 않고 생존을 이어가는 핵심 원리를 제시했다고 한국연구재단은 밝혔다.

한 번 암이 발병했던 환자는 항암치료를 통해 종양을 제거하더라도 다른 유전자가 변이되면서 항암제가 듣지 않는 암으로 재발한다. 표적치료를 비롯해 과거보다 우수한 항암제가 다수 개발되었음에도 불구하고, 암의 재발은 아직도 해결되지 않았다.

기존 연구들은 암 억제 유전자인 ‘p53'의 기능이 파괴되기 때문에 암이 재발한다고 설명했다. 그러나 최근 연구에서는 p53의 기능이 복구되어도 이미 발병한 암은 치료되지 않음이 밝혀졌다. 이에 재발 과정에 대한 새로운 패러다임의 정립이 필요해졌다.

연구팀은 암세포의 비정상적인 세포분열 과정에 주목했다. 세포가 생명을 지속하거나 사멸하도록 스스로 결정하는 절차인 ‘R-포인트(Restriction point)'의 진행과정을 유전자 수준에서 규명해, 암의 재발을 막을 방법을 구했다.

특히 암세포에서 R-포인트가 붕괴되는 주요 원인은 'Runx3'이라는 유전자 기능이 저하되기 때문을 밝혀냈다. 암세포에 Runx3를 도입하면 암세포의 자살 결정과정을 원상 복구시킴으로써 암세포만 선별적으로 사멸시킬 수 있다.

배석철 교수는 “R-포인트는 암세포 자살을 유도하므로, 이론적으로 암세포의 효과적 제거 뿐 아니라 다른 암유전자의 2차적 활성도 차단할 수 있을 것으로 기대한다”라고 연구 의의를 설명하며, “향후 이 원리를 적용해 재발 없는 항암제 개발 연구를 진행할 계획이다”라고 후속 연구계획을 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(리더연구)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 4월 23일 게재되었다.

□논문명, 저자정보

논문명

RUNX3 regulates cell cycle-dependent chromatin dynamics by functioning as a pioneer factor of the restriction-point

저 자

배석철 교수(교신저자/충북대), 이정원 박사(공동 제1저자/충북대),

김다미 박사(공동 제1저자/충북대)

□연구의 주요내용

1. 연구의 필요성

전 세계적으로 매년 천만 명 이상이 암으로 사망하고 있다(국내 약 8만명). 말기 암 환자의 경우 항암제를 투여하여도 대부분 완치되지 않고 사망하게 된다. 암 환자가 사망에 이르는 주요 원인은 항암제 치료 후 암세포는 일시적으로 제거되지만 결국 항암제가 듣지 않는 암으로 재발하기 때문이다. 암 발병 원인이 되는 암유전자를 규명하고 이 암유전자를 억제하는 최신의 표적치료 원리에 따라 과거보다 더 우수한 항암제들이 다수 개발되었으나 아직도 암의 재발의 문제는 해결되지 않고 있다. 최근 연구 결과 재발의 원인이 암유전자 제어 기술이 불완전하기 때문이 아니라 현대의 항암제 개발 원리 자체가 불완전하기 때문임이 밝혀졌다.

암의 재발은 1차 암유전자를 억제하여 암을 치료하면 그 암세포가 완전히 제거되기 전에 다른 유전자 돌연변이에 의한 2차 암유전자 활성화가 일어나기 때문이다. 이러한 현상을 설명하기 위하여 암 연구 분야에서 구축된 중심 패러다임은 다음과 같다. 암유전자 활성화에 의한 암의 발병을 p53 암억제유전자가 효과적으로 억제하는데, 암세포에는 암유전자 활성화를 억제하는 기능이 이미 파괴되어 있으므로 2차적 암유전자 활성화가 짧은 시간 내에 자연발생적으로 나타날 수 있다. 그러나 최신 연구 결과 p53 암억제유전자의 결손은 암 발병의 필수 조건이 아니며 p53의 기능을 복구해도 이미 발병한 암은 치료되지 않음이 밝혀졌다. 그러므로 암 발병과 암 재발을 설명하였던 과거의 패러다임은 붕괴되었으며 재발 억제제를 개발할 수 있는 이론 또한 사라지게 되었으며 새로운 패러다임의 정립이 필요하게 되었다.

2. 연구내용

세포분열 과정의 한 단계인 알-포인트(Restriction point)는 세포 자신의 삶과 죽음을 스스로 결정하는 단계이다. 정상세포는 삶의 결정을 내려 분열과정으로 진행하지만 위험한 돌연변이 등의 이유로 비정상 세포가 되면 스스로 죽음의 결정을 내려 자살 과정으로 진행하게 된다. 암은 분열해서는 안 될 세포가 분열하고 죽어야 할 세포가 죽지 않음으로 인하여 생성되는 세포 덩어리로 정의된다. 그러므로 알-포인트에서 세포가 적절한 삶과 죽음의 결정을 내리고 이 결정이 정상적으로 집행된다면 암은 발생할 수 없는 질병이다. 실제로 연구된 모든 암세포에서 알-포인트는 붕괴되어 있다. 이러한 알-포인트 개념은 약 40년 전에 제시되었지만 세포가 어떻게 이토록 중요한 알-포인트 결정을 내리며 어떻게 이 결정을 집행하는지는 그 동안 베일에 가려져 있었다.

배석철 교수 연구팀은 세계 최초로 알-포인트 결정 과정과 집행 과정을 유전자 수준에서 명쾌히 해명하였으며, 암세포에서 알-포인트가 붕괴되는 주요 원인이 Runx3 유전자 기능저하 때문임도 밝혔다. 또한 암세포에 Runx3를 도입에 의하여 알-포인트를 원상복구 시킬 수 있으며 이를 통하여 암세포만 선별적으로 사멸 시킬 수 있음도 확인하였다. 이러한 결과를 통하여 배석철 교수 연구팀은 암 발병 과정의 이해와 항암제 개발 전략 수립을 위한 원천적 기반이 되는 새로운 패러다임을 제시하였다.

3. 연구성과/기대효과

이러한 연구 성과는 기존의 항암제 개발 전략(암유전자 억제)과 전혀 다른 새로운 항암제 개발 전략을 제시하였다.

기존의 항암제 개발 전략은 암이 치료되었다가 1-2년 내에 재발하는 문제를 해결할 수 없었다. 이해 비하여 암억제 유전자 기능 복구 전략은 암유전자가 활성화된 세포를 자살시키므로, 이론적으로 2차 암유전자 활성화에 의한 재발도 차단할 수 있다. 그러므로 본 연구 성과는 재발없는 항암제 개발을 가능케 할 것으로 기대된다.

 

□연구자 소개

배석철 교수, 교신저자

1. 인적사항

○ 소 속 : 충북대학교 의과대학 의학과

○ 전 화 : 010-5459-2843 (043-261-2842)

○ e-mail : scbae@chungbuk.ac.kr

2. 학력

○ 1991년 서울대학교 박사 (생화학)

○ 1991 ~ 1994 일본 교토 대학교 박사후연구원

○ 1994 ~ 1995 프랑스 Ecole Normal Speriole 박사후연구원

3. 경력사항

○ 1995 ~ 현재 충북대학교 의과대학 의학과 교수

○ 2014 ~ 현재 충북대학교 종양연구소 소장

○ 2003 ~ 2012 창의적 연구 진흥사업 단장 (암억제 유전자 연구단)

○ 2014 ~ 현재 창의적 연구 진흥사업 단장 (암화 방어기전 연구단)

4. 전문분야 정보

○ 생명과학 (암억제 기전 연구)

5. 연구지원 정보

○ 2014 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(리더연구)

 

이정원 교수, 제1저자>

1. 인적사항

○ 소 속 : 충북대학교 종양연구소

○ 전 화 : 043-261-2842

○ e-mail : jeongwon@chungbuk.ac.kr

2. 학력

○ 2014년 충북대학교 박사 (생화학)

3. 경력사항

○ 2016 ~ 현재 충북대학교 종양연구소 연구교수

4. 전문분야 정보

○ 생명과학 (암억제 기전 연구)

 

김다미 박사, 공동 제1저자

1. 인적사항

○ 소 속 : 충북대학교 종양연구소

○ 전 화 : 043-261-2842

○ e-mail : damikim615@chungbuk.ac.kr

2. 학력

○ 2017년 충북대학교 박사 (생화학)

3. 경력사항

○ 2016 ~ 현재 충북대학교 종양연구소 박사후 연구원

4. 전문분야 정보

○ 생명과학 (암억제 기전 연구)

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