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자궁경부암 바이러스 암유발 원리규명

기사승인 2019.08.14  09:13:19

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자궁경부암 유발하는 바이러스의 신규 암유발 원리규명

암 유발 단백질이 인간 암 억제 단백질과 결합하여 암이 발병하는 원리 규명

암 유발 단백질에 의한 복합체 형성을 억제하는 타겟 항암제 개발 기대

왼족부터 이은우 박사, 구본수 박사, 윤혜영박사과정

인유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV)로 인해 연간 전 세계 사망자 30여만명에 이르며 여성암 중 환자 사망자 수가 세계 4위인 자궁경부암의 98%에 달한다. 또한 HPV는 연간 전 세계 사망자 40여만명의 두경부암(head and neck cancer)의 7%를 일으키는 것으로 알려져 있는 대표적인 암 유발 바이러스이다.

이 바이러스에 의한 암 발병을 막기 위해 백신이 개발되어 상용화되어 있으나, 아직까지 치료제는 개발되어 있지 않았다. 따라서 발병시에는 수술 및 방사능 치료에 의존하고 있는 실정이다. 자궁경부암 1기 생존률은 95%에 달하나, 4기의 생존률은 10% 미만에 그치고 있다.

자궁경부암의 98% 이상이 인유두종 바이러스 감염에 의하여 발병하기 때문에, 특히 자궁경부암 발병 원인 분석 및 치료제 개발을 위해서는 바이러스의 암 유발 원리를 이해하는 것이 필수적이다

순수 국내연구진이 자궁경부암과 두경부암을 일으키는 인유두종 바이러스(HPV)의 암 유발 단백질이 인간 암 억제 단백질과 결합 후 분해를 유도하여 암을 일으키는 새로운 작용 원리를 규명하였다.

한국생명공학연구원 질환표적구조연구센터 김승준·구본수 박사팀과 대사제어연구센터 이은우 박사팀이 수행한 이번 연구는 향후 바이러스 단백질 억제를 통한 암 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다.

인유두종 바이러스는 두 종류의 암 유발 단백질(E6, E7)을 가지고 있다. 이들 단백질은 인간 암 억제 단백질과 결합하여 단백질의 분해를 유도함으로써, 정상세포의 암 변이 및 이상 생장을 유발하게 된다. 이들 중 특히 암 유발 단백질 E7의 암 발병 과정에서 역할 및 작용 기작은 많은 부분이 밝혀지지 않았다

이 연구팀은, 인유두종 바이러스에서 생성되는 암 유발 단백질 E7이 인간 암 억제 단백질과 직접적으로 강하게 결합하여 단백질 복합체를 형성하는 것을 확인하고, 해당 단백질 복합체의 고해상도 삼차구조를 최초로 규명하였다.

또한 이번 연구를 통해 정상 상피세포 및 자궁경부암 세포에서 해당 단백질 복합체 형성을 저해할 시 암 억제 단백질의 분해, 세포 분화 차단, 세포 이상 증식 및 이동성 증대 등의 암 유발 관련 특성들이 현저히 억제됨을 확인하였다.

연구책임자인 구본수 박사는 “동 연구성과는 인유두종 바이러스에 의한 새로운 암 유발의 작용원리를 밝히고 암 치료제 개발의 새로운 타겟을 제시한 것”이라며, “새로이 발견된 단백질 복합체 형성 억제를 통해 자궁경부암 세포 변이 및 이상 증식을 효율적으로 억제할 수 있는 암 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

이 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오·의료기술개발사업(세부사업명: 차세대신약기반기술개발사업) 및 한국생명공학연구원 기관주요사업의 지원으로 수행되었다.

생물학 분야의 세계적 저널인 플로스 바이올로지(PLoS Biology, IF 8.386) 7월 19일자(한국시각 7월 18일) 온라인 판에 게재되었다. 논문명은 Structural basis for recognition of the tumor suppressor protein PTPN14 by the oncoprotein E7 of human papillomavirus이다.

연구의 성과는 바이러스에 의한 신규 암 유발 원리 규명 자궁경부암 치료제 개발에 활용이 가능하다는 것이다. 이 연구에서는 바이러스 암 유발 단백질−인간 암 억제 단백질 간의 복합체 삼차구조를 규명하고 및 바이러스에 의한 신규 암 유발 원리를 확인하여 바이러스 감염에 의한 암 발병 과정에 대한 이해도를 크게 증진시켰다

뿐만 아니라 현재까지 이렇다 할 치료제가 개발되어 있지 않아 수술과 방사능 요법에 의존하고 있는 바이러스 유래 자궁경부암 및 두경부암에 대한 효율적인 치료제 개발에 새로운 타겟을 제시하여, 향후 해당 분야에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

구본수 박사(좌)와 윤혜영 박사과정

◇용 어 설 명

1. 인간 유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV)

◦ 암을 일으키는 일곱 종의 바이러스 중 가장 대표적인 바이러스이며, 자궁경부암, 항문암, 생식기암, 두경부암(head and neck cancer) 등을 일으키는 원인이 된다

◦ 200여 변종이 존재하며 이 중 14종이 고위험성으로 분류된다. 특히 16번, 18번 두 변종이 자궁경부암 발병 원인의 70%를 차지하는 가장 치명적인 변종으로 알려져 있다. 본 연구에서는 18번 변종을 이용하였다

2. 타이로신 탈인산화효소(protein tyrosine phosphatase, PTP)

◦ 단백질을 구성하는 20 종류의 아미노산 중 타이로신 잔기에서 인산기(phosphate group)를 제거하는 효소이다

◦ 인간의 경우 모두 100여종의 타이로신 탈인산화효소가 있으며, 이들은 분화, 사멸, 성장 등 세포의 운명을 좌우하는 다양한 신호전달체계의 활성화/비활성화를 조절하고 있다

□그 림 설 명

그림 1. 바이러스에 의한 자궁경부암 발병 흐름도.

(왼쪽) 기존 경로. 바이러스 암 유발 단백질(E6, E7)이 인간 암 억제 단백질과 결합하여 분해를 유도함으로서 이들 암 억제 단백질에 의한 세포사멸 유도 및 세포주기 억제 효과가 사라짐

(오른쪽) 신규 규명 경로. 바이러스 암 유발 단백질 E7이 세포 과다성장을 억제하는 인간 암 억제 단백질 PTPN14와 결합하여 분해를 유도함으로서 자궁경부암을 유발함

그림 2. (A) 바이러스 단백질―인간 단백질 복합체 삼차구조 (B) 단백질 결합부위 분자수준 분석

그림 3. 자궁경부암 세포에서 바이러스 단백질과 결합하지 않는 돌연변이 인간 암 억제 단백질 PTPN14(SQA)의 강력한 암 억제 효능 검증.

(A) 돌연변이 PTPN14에 의한 암세포 생장 억제효과 확인 (B) 돌연변이 PTPN14에 의한 암세포 이동 및 공격성 억제효과 확인

그림 4. 정상 상피세포에서 인간 암 억제 단백질과 결합하지 못하는 돌연변이 바이러스 단백질 E7(AA)의 암 유발 능력 상실 검증

(A) 돌연변이 E7의 세포 생장 촉진능력 상실 확인 (B) 돌연변이 E7의 세포 이동 촉진능력 상실 확인

 그림 5. 자궁경부암 바이러스 단백질-인간 단백질 복합체 구조규명 과정

(A) 고순도 정제 단백질 (위-인간 암 억제 단백질, 아래-바이러스 암 유발 단백질), (B) 단백질 결정, (C) 포항가속기연구소 방사광을 이용한 단백질 결정의 X선 회절 분석, (D) X선 분석을 통한 단백질 복합체의 전자밀도구름 분석, (E) 바이러스 단백질-인간 단백질 복합체 삼차구조(F), 단백질 결합부위 분자수준 분석

그림 6. 자궁경부암 세포에서 바이러스 단백질과 결합하지 않는 돌연변이 인간 암 억제 단백질 PTPN14(SQA)의 강력한 암 억제 효능 검증.

(A) 돌연변이 PTPN14에 의한 히포 신호전달체계 정상화 효과 확인, (B) 돌연변이 PTPN14에 의한 암세포 생장 억제효과 확인, (C) 돌연변이 PTPN14에 의한 암세포 이동 및 공격성 억제효과 확인

 

□김승준 박사 이력사항

1. 인적사항

o 소 속 : 한국생명공학연구원 부원장 (질환표적구조연구센터(겸))

2. 학 력

o 1984 - 1988 서울대학교 화학전공 학사

o 1988 - 1990 서울대학교 무기화학전공 석사

o 1992 - 1998 서울대학교 생화학전공 박사

3. 경력사항

o 1998 – 2001 한국생명공학연구원 박사후연구원

o 2001 – 현재 한국생명공학연구원 선임/책임연구원, 센터장, 본부장

o 2004 – 현재 과학기술연합대학원대학교 교수

o 2007 – 2008 콜드스프링하버연구소 방문연구원

o 2009 – 현재 한국과학기술원 겸임교수

o 2018 – 현재 과학기술연합대학원대학교 KRIBB스쿨 대표교수

o 2018 – 현재 한국생명공학연구원 부원장

4. 전문 분야 정보

o 구조생물학

 

구본수 박사 이력사항

1. 인적사항

o 소 속 : 한국생명공학연구원 질환표적구조연구센터

2. 학 력

o 2001 - 2005 포항공과대학교 생명과학전공 학사

o 2005 - 2009 포항공과대학교 분자생명과학전공 박사

3. 경력사항

o 2009 - 2012 한국과학기술원 박사후연구원

o 2012 - 현재 한국생명공학연구원 전임/선임연구원

o 2015 - 2018 과학기술연합대학원대학교 겸임교수

4. 전문 분야 정보

o 구조생물학

 

이은우 박사 이력사항

1. 인적사항

o 소 속 : 한국생명공학연구원 대사제어연구센터

2. 학 력

o 2001 - 2005 성균관대학교 식품생명공학전공 학사

o 2005 - 2007 성균관대학교 생명공학전공 석사

o 2007 - 2011 성균관대학교 생명공학전공 박사

3. 경력사항

o 2011 - 2016 연세대학교 박사후연구원

o 2016 - 현재 한국생명공학연구원 전임/선임연구원

4. 전문 분야 정보

o 세포생물학

 

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